在恶性肿瘤抗体进行治疗领域行业，淋疤体细胞缴活人类基因3（LAG3）最为继PD-1、CTLA-4后的第一大抗体检验点，其性能控制长效机制太久悬而未决。传统化调查受到限制于缺失立即数据读数和配体性能的争端，不可能揭示LAG3如此依据配体依照促发治理和改善性性能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，借助泛素化突显组学与艰淬硬层血清质组学的淬硬层组合，头次制图了LAG3成功激活的新动态突显图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迅敏度泛素化呈现组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融合成脂LAG3的迅速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非分解性泛素化激话LAG3功能性

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，揭露了泛素化根据办公空间位阻破碎膜紧密联系、宣泄治理和改善数字信号的团伙逻缉。

图2 泛素化以不依耐蛋清电离的策略转换LAG3功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3接酶的交叉调节作用

利用TurboID最靠近符号蛋清质组学新技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减缓工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

家禽对模型与临床药理转成实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表现高的糖尿病患者T生殖细胞器官衰竭标识TOX差异性调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肿瘤免疫系统诊治中的潜在性的生物体圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本钻研用泛素化突显组学修改动图4g信号触点开关、蛋清质组学解析视频E3相连酶手机网络，设计体现了LAG3解锁的分子结构结构思维。一种结果不仅仅为天然抗体系统查验点长效机制钻研提高了几组学整和的技术水平模具，尤为靶向自然疗法泛素化环路的药品设计技术及客户上下分层策略尊定了分子结构结构基础条件。未来发展，真对泛素化环路的药品建立或改革型抗原设计技术，还有机会超过目前天然抗体系统查验点自然疗法的卡死关键问题，为精准性的恶性肿瘤天然抗体系统疗法引入新势能。

拜谱总结

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符合文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014