自2020Nature本次报导乳硝化作用淡化，乳酸这是“细胞代谢危化物”一跃成为了“藏宝图小氧分子”，几乎“三年窗下無人问，一点成名之路天地知”。如此的意思道，成为三羧酸循环法（TCA）之间生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有完全相同的境况，从年后始的“另作别用”，到大家发展其非常重要的菌物学功用，很大是在免疫力国家宏观调控的研究研究方向。近日，就兜兜风一同熟知一点衣康酸的“上一世”与“这辈子”。

01、衣康酸的看到与快速发展

衣康酸的发展不错产品起源于19世纪经典30年间（图1）。年后始关键当作1种极为重要的设计提炼和精细化工生产加工塑料原材料被了解。1840年，欧洲德国研究者Gustav Crasso判定了衣康酸是顺乌头酸热分离症状的终终产物，重在新布置顺乌头酸（aconitate）的英文翻译英文字程序，将该终终产物取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势经历过了从开始的工業用途到完后确定其生态学学特点的转型。昨天近三十年，科学性家们才感觉衣康酸有着于辅乳期期部分家禽巨噬组织内，从而一种兼有注重免疫力抗体政策调控特点的新陈细胞代谢有机物。2014年，Michelucci抓捕体现了辅乳期期部分家禽中衣康酸的生态学合出前提条件。自那日后，大批科学设计体现了了衣康酸在免疫力抗体效用、新陈细胞代谢和发炎间关键所在关键点的注重效用，科学设计关注度定期增加（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发时候表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应表达资料统计分析

02、衣康酸在不一样慢性病学习中的app

用作TCA循坏中的上面核心消化吸收物，衣康酸改善核心消化吸收、免疫力性系统和发炎两者的完美用处，为开展免疫力性系统发炎性消化道病保证了混用开展营销策略性。Lampropoulou等第一次 声明书冠状动脉输注DMI可以减少小鼠脑供血不足这段时间内的冠心病面積，从始刊发了数篇论文怎么写，报道怎么写了在几种发炎性消化道病的节肢动物对建模中付出ITA或其生物学装饰诞生物的开展益处，其中包括抗虫毒和微生物妇科感染，以缓减斑秃、痛风、纤维棉化、灵魂冻胚移植、I/R损害、肥胖症症、骨关节软骨炎、精神退行性消化道病、败血症、肝癌等(表1-2)。这部分学习指出了对于ITA的介入在有差异 消化道病游戏背景下减轻症状发炎和一些病症的多有潜力。除此以外，这几天的学习显示，在小鼠对建模中，IRG1dna的不全降低了了肉瘤出现并增強了免疫力性系统开展的药理作用。然而，这部分找到为在临床实践生态中探险对於ITA预警的开展营销策略性保证了另人折服的系统理论核心。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及其研究物在多种患病沙盘模型中的参与进来共识机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸试述在肿瘤中的使用

03、衣康酸的微生物炼制与分解代谢

衣康酸是TCA配置的中间的产品，由免役初次应答人类基因1（IRG1）商品编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧会出现。母乳喂养甲壳动物肿瘤组织，基本是骨髓肿瘤组织，会出现ITA当做免役不起作用迟钝的1部件，并利用率它来调试真菌感染。在会出现ITA的肿瘤组织中，ITA工业制硝酸消化吸收可还可以通过三歩不起作用迟钝实施：先ITA导出为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，最后的檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，主要由琥铂酰辅酶a获得酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫作檸檬酰辅酶a裂解酶）崔化。即便二甲苯酸还可以進入各式消化吸收路经，具有TCA配置(图3)，但尚不非常清楚ITA工业制硝酸消化吸收是能够真菌感染前一天免役肿瘤组织的精力和动物获得消费需求。

图3：衣康酸的产生非常相似物和发展物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构上，衣康酸一种有α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在节构内似于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等各种分解物，为其争夺性可以抑制糖分解工作中至关重要酶给出数据节构地基，可以参与的组织细胞分解重和程序编写。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，基本上适用在休外和身体里养成其怪物负效应，是由于两者兼备高的膜固化性，且与衣康酸怪物学模块相似性，4-OI可在胞内流量转化为衣康酸，这为衣康酸的国药研究开发给出数据了更好或许，也为研究背景衣康酸的新自然疗法阐明了方向上。

04、衣康酸的帮助靶点和帮助缘由

与大部分数的后面分解率物有差异 ，ITA不进入与正能量分解率或海洋生物转化成相关联的分解率条件，这意味着它将大部分单独于后面分解率挥发其特点键。过去了二十五年的探析看到，母乳喂养部分动物癌肿瘤细胞中出现的ITA用作一项讯号团伙，借助整合和关系有差异 靶核核球胆固醇酶的特点键来调结免疫细胞检测症状(图4)。① ITA克制分解率酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，致使虎珀酸积淀，影响癌肿瘤细胞分解率。② ITA和其衍海洋生物激发共价核核球胆固醇酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接触酶的烷基化克制KEAP1介导的NRF2生物降解并缴活NRF2介导的空气氧化应激不良反应症状。③ ITA克制TET DNA双加氧酶，推进会DNA甲基化，调结人类基因表明。④合成型ITA用作G核核球胆固醇酶偶联肾上腺素受体(GPCR)核核球胆固醇酶OXGR1的紧张剂，推进会Ca2+讯号环路。认识ITA整合对此类核核球胆固醇酶质的调结，不禁对ITA在免疫细胞检测调结中的特点键，且对其隐藏的的治愈软件都是有的首要效果。

图4：衣康酸的反应靶点和反应策略

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔加持体现（Michael addition reaction）烷基化装饰相应的淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA十分随之出现物的意义靶点和意义规则

05、经典的文献综述分享图片

论文一

英文字母主题词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版一级标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

学习项目：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

英文字母主题词：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

2英文网站标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查介绍：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文章三

英语怎么说网站标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

2英文题头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探索玩法：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸一直被人认为是必要的生物工业產品，近来来探索否认衣康酸可在辅乳动植物身上提炼，是三羧酸不断循环的必要衍生品物，存在免疫抗体性政策调整活力性的内源排泄物小团伙，关键在于遭到加关注。衣康酸不会饱合二元酸，具有的不饱合双键、羧基和羟基为其产生了活波生物规定性，设计中的亲电性α,β-不饱合羧酸设计对球高蛋白酶上的活力性半胱氨酸残基实施烷基化呈现（迈克尔加强化学反应），上述译文资料后呈现被称做“衣康酸呈现（itaconation）”，行而后果球高蛋白酶系统，政策调整免疫抗体性对答和排泄方式，为多类慢性病中药研制开发提高新难点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学或然定量分析靶点疗法分泌组(QMT1000)和能量是什么分泌靶点疗法分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物坚决酶联免疫法监测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参照文章

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145